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Non è mai stata una famiglia molto estesa a Sant’Egidio del Monte Albino, ma è certamente una di quelle più antiche (la prima notizia che li riguarda risale ad un atto notarile del 1478) e, socialmente, più elevate di Sant’Egidio.
Già nel 1527,  infatti,  troviamo un Nardo Antonio Hispano (così veniva scritto il cognome Spagnuolo nel 1500) fra gli "Eletti" del nostro casale, e fra i componenti di questa famiglia, si contano almeno 6 Sindaci Particolari(di cui 2 esercitarono la carica per due volte) e un Sindaco Universale nella persona di Gio. Andrea(1672-1674). 
Sin dal 1553, un altare dell’Abazia, dedicato alla Beata Maria, ricadeva sotto il loro patronato. Nella discendenza di Nardo Antonio, poi, troviamo, alla fine del 1600, un Giuseppe medico;agli inizi del 1700, un Vincenzo e un Giacomo Andrea Nicola, dottori in Legge e, a metà 1700, un Ignazio notaio, oltre a diversi sacerdoti in varie epoche. Alcuni dei maschi di Casa Spagnuolo sposarono delle napoletane e alcune delle donne sposarono membri di famiglie importanti, sia di Sant’Egidio che di altri Comuni, come Laura che, intorno alla metà del 1700, sposò il notaio Siniscalco di Salerno, o come Celeste che, verso la metà dell’800, sposò il medico Gennaro Falcone, che fu anche Sindaco di Sant’Egidio del Monte Albino.
La loro residenza, con la bella corte interna, si distingue anche per la presenza di uno stemma nobiliare, ancora oggi visibile sul muro esterno dell'edificio e che stando alla sua data, farebbe risalire il palazzo al 1592.